國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）要求2020年7月份開始按照ICH指導原則開展研究《生物技術生物制品質(zhì)量：生物技術/生物制品穩(wěn)定性試驗》，其中就包括Q5C，Q5E。
藥品評審中心（CDE）在2020年9月上線了《臨床試驗期間生物制品藥學研究和變更技術指導原則》 要求如下：
“確證性臨床試驗階段，應參考 ICH Q5C、《生物制品穩(wěn)定性研究技術指導原則（試行）》等相關指導原則制定全面的穩(wěn)定性研究方案，以支持擬申請上市產(chǎn)品貯存期的設定[F]。應在藥物研發(fā)階段進行原液的影響因素試驗（如特別 pH、光照、振蕩、凍融、高溫、氧化等），并在上市申請前完成，以確認原液內(nèi)在的穩(wěn)定性、潛在的降解途徑及擬用的分析方法穩(wěn)定性指示能力與適用性。"
應明確所有連續(xù)步驟的工藝流程，包括相關的工藝參數(shù)和過程控制（IPCs）[E]。如需要對相關的IPCs進行修訂，應重新考慮檢測項目和相應的可接受限度的適用性。應適時對工藝參數(shù)和過程控制結果進行評估，以確保工藝和產(chǎn)品質(zhì)量可控，進行趨勢分析和統(tǒng)計分析（如適用），并評估對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。應說明原液的貯存和運輸條件[E]參照國內(nèi)外指導原則并結合現(xiàn)有的經(jīng)驗和認知，臨床試驗期間對安全性有潛在影響的藥學變更事項，包含但不限于：原液：放寬儲存條件，或因為安全性原因變更儲存條件[E]Q5C：生物技術生物制品質(zhì)量：生物技術、生物制品穩(wěn)定性試驗用于穩(wěn)定性試驗的原液質(zhì)量應能代表用于臨床前研究、臨床研究以及規(guī)模化生產(chǎn)制品的質(zhì)量。此外，中試規(guī)模生產(chǎn)的原液，生產(chǎn)工藝和貯存條件與規(guī)模化生產(chǎn)相比應具有代表性。由于大多數(shù)生物技術產(chǎn)品及生物制品需明確規(guī)定貯藏溫度，因此，進行真實時間/真實溫度的穩(wěn)定性研究，條件應與規(guī)定的貯藏溫度相同。Q5E：生物技術產(chǎn)品/生物制品在生物工藝變更前后的可比性某些生產(chǎn)工藝的變更，即使是微小變更，也可能造成變更后產(chǎn)品穩(wěn)定性的改變。因為蛋白質(zhì)通常對工藝變更非常敏感，任何可能引起蛋白質(zhì)結構或純度和雜質(zhì)譜改變的變更，都應評估其對穩(wěn)定性的影響，如緩沖液組成、加工和儲存條件、有機溶劑的使用。
評審中心2020年對生物制品上市評審過程中關于凍融方面的意見工藝驗證資料不充分、不規(guī)范主要體現(xiàn)在: ③ 僅對工藝操作參數(shù)進行驗證，缺少對過程控制水平和工藝性能的評估和驗證。④ 缺乏全生命周期管理和持續(xù)工藝驗證的意識。提交上市申請時，應采用商業(yè)化規(guī)模、代表性工藝和批次( 至少連續(xù) 3 批) ，盡可能考察工藝差條件開展工藝驗證，以確認擬上市工藝的穩(wěn)健性。制劑工藝驗證應關注原液凍融、混合、除菌過濾、無菌灌裝、凍干工藝等;
而需要注意的是，原液凍融在實驗室規(guī)模和實際生產(chǎn)規(guī)模方面差異巨大。凍融曲線將會隨著體積大小，形狀，接觸材質(zhì)，冷凍方向等因素發(fā)生改變。
在實驗階段，小體積比如300ml放入超低溫冰箱。一般曲線是這樣的。
大體積，比如3.5L，瓶子的曲線是這樣的：
在線咨詢
電話咨詢
